隨著全球老齡化進程加速，人類健康面臨多重挑戰，其中生殖系統早衰問題尤為突出。在非洲東部地下棲息的裸鼴鼠，這種體型微小的嚙齒類動物卻展現出驚人的抗衰老能力——其壽命可達小鼠十倍，且在生殖功能維持方面表現出獨特優勢，雌性個體終身保持生育能力而不顯著衰退。這一現象引發科學界對新型抗衰老機制的探索熱情。

上海市第一婦嬰保健院轉化醫學研究中心毛志勇教授團隊近日取得突破性發現：裸鼴鼠通過cGAS蛋白的適應性進化，將原本抑制DNA修復的分子轉化為修復增強因子。該研究成果發表于國際權威學術期刊《科學》，為開發抗衰老干預手段提供了全新靶點。

研究團隊指出，生殖系統衰老與整體衰老存在緊密生物學關聯。當前中國老齡化社會背景下，生殖功能加速衰退已成為重大公共衛生問題。盡管學界已證實DNA修復能力是決定物種壽命的關鍵因素，但如何通過靶向干預延緩多器官衰老仍缺乏直接證據。

裸鼴鼠因其獨特的生物學特性成為理想研究模型。這種動物不僅擁有近40年的超長壽命，更對癌癥、心血管疾病等多種老年病具有高度抵抗力。其基因組穩定性維持機制，特別是支撐生殖功能終身不衰的分子基礎，成為破解衰老密碼的關鍵線索。

追溯研究歷程，2018年該團隊與上海市肺科醫院戈寶學教授合作發現，人類cGAS蛋白在DNA損傷后會進入細胞核抑制同源重組修復，導致基因組不穩定。而在裸鼴鼠體內，這一蛋白的功能發生根本性轉變——通過顯著提升DNA修復效率來維持基因組穩定。

通過構建DNA修復報告系統，研究團隊鎖定裸鼴鼠cGAS蛋白C端結構域的4個特異氨基酸位點。實驗證實，這些位點的變異導致蛋白功能逆轉：突變這些位點會使裸鼴鼠cGAS喪失修復增強能力，而將相同變異引入人類cGAS則可消除其對修復的抑制作用。

機制研究顯示，4個氨基酸變異通過降低蛋白泛素化修飾水平，減少其與解離酶P97的相互作用，使裸鼴鼠cGAS在DNA損傷后能更持久地結合染色質。這種持續結合顯著增強了FANCI與RAD50兩種蛋白的相互作用，進而促進同源重組修復完成。值得注意的是，FANCI蛋白此前未被認定為核心修復因子，該發現拓展了學界對其功能多樣性的認知。

功能驗證實驗表明，表達裸鼴鼠cGAS的細胞衰老程度顯著降低，果蠅模型顯示其腸道功能衰退和運動能力下降均得到延緩。更引人注目的是，這種變異蛋白不僅能延緩生殖能力衰退，還可延長果蠅壽命達20%以上。將4個關鍵位點變異引入人類cGAS后，原本促進衰老的效應被完全逆轉。

在哺乳動物層面的初步研究顯示，過表達裸鼴鼠cGAS的小鼠表現出多器官衰老抵抗特征，系統炎癥水平降低，健康壽命得到延長。這些發現證實，特定氨基酸序列的改變對維持健康和延長壽命具有重要作用。

該研究通過比較生物學方法，首次證實長壽物種可通過改造DNA修復抑制蛋白來增強基因組穩定性。這一發現為開發新型抗衰老療法開辟了道路，未來或可通過小分子藥物模擬或基因編輯技術，將裸鼴鼠的抗衰老機制轉化為人類健康長壽的干預手段。